Calorische restrictie en kanker

mice

Het was in 1934 dat professor Clyde McCay (1898-1967), biochemicus, voedingsdeskundige en gerontoloog van de Cornell Universiteit in zijn artikel ‘Prolonging the Life Span’ in The Scientific Monthly (1934, volume 39, issue 5, pagina 405-414) aantoonde dat ratten die een laagcalorisch dieet te eten kregen opvallend langer leefden dan ratten die zoveel als zij wilden konden eten. Sindsdien zijn de door hem behaalde resultaten vele malen herhaald. Calorische restrictie werkt levensverlengend bij lagere diersoorten, maar ook bij muizen, ratten en rhesusapen. Waarschijnlijk ook bij mensen, maar daar is (uiteraard) geen gerandomiseerd prospectief onderzoek naar gedaan. Weliswaar dat individuen die zich strkt aan calorische restrictie houden en het als een levensstijl zien gezonder zijn en vrijwel geen tekenen van welvaartziekten vertonen. Er is veel ervaring opgedaan bij het Biosphere 2 onderzoek (1991) ingezet door de Amerikaanse arts Roy L. Walford (1924-2004).

Uit: Albert Tannenbaum. Effects of varying caloric intake upon tumor incidence and tumor growth. Ann NY Academy Science, 1947
Uit: Albert Tannenbaum. Effects of varying caloric intake upon tumor incidence and tumor growth. Ann NY Academy Science, 1947

In 1942 publiceerde de arts Albert Tannenbaum het artikel ‘The genesis and growth of tumors. II. Effects of Caloric restriction per se’ in het prestigieuze tijdschrift Cancer Research (1942; 2: 460-467). Het was een vervolg op het artikel ‘The initiation and growth of tumors. Introduction. i. Effects of underfeeding’ (gepubliceerd in American Journal of Cancer 1940; 30: 509-517). Hieruit was gebleken dat muizen die minder te eten kregen dan de controlegroep die ad libitum konden eten, minder kanker ontwikkelden. En als ze kanker kregen, dan was dat veel later dan in de controle muizen. Het ging om borstkanker, longkanker en sarcomen. Ook in de herhalingsstudies kon Tannebaum (later samen met zijn collega Silverstone) aantonen dat muizen met calorische restrictie langer leefden en minder kanker kregen.  Hij zetten alles nog eens mooi op een rijtje in het artikel ‘The dependence of tumor formation on the degree of caloric restriction (Cancer Research 1945; 5(11): 609-615). Hij wijst hierin vooral op de restrictie van inname van koolhydraten. ‘Less is more’, dat werd duidelijk.

Screen Shot 2013-10-24 at 15.28.33

De artikelen van Albert Tannenbaum zijn landmark artikelen voor de relatie tussen het ontstaan van kanker en calorische restrictie.

Screen Shot 2013-10-24 at 15.30.10

Vorige maand verscheen in The Oncologist het artikel ‘Nutrient restriction and radiation therapy for cancer treatment: When less is more’ van Colin E Champ en collegae. Zij stellen ‘Recently, there has been growing interest in investing the potential role of caloric restriction as a treatment intervention for age-related diseases, such as cancer, because an increasing body of literature has demonstrated a metabolic component to both carcinogenesis and tumor progression. In fact, many of the molecular pathways that er altered with caloric restriction are also known to be altered in cancer. Therfore, manipulation of these pathways using caloric restriction can render cancer cells, and most notably breast cancer cells, more susceptible to standard cytotoxic treatment with radiation and chemotherapy.’ In Juni 2013 verscheen in het tijdschrift Cell Cycle een soortgelijk artikel. Anthony D. Saleh en collegae publiceerden hun artikel ‘Caloric restriction augments radiation efficacy in breast cancer’. Zij vonden onder andere dat ‘…daily 30% reduction in total calories provided significant tumor regression than alternate day feeding’. Dit sluit aan op het review artikel van Rainer J. Klement en Ulrike Kämmerer van de afdeling Radiatie Oncologie van het Universiteits ziekenhuis van Würzburg in Duitsland. In hun mooie artikel ‘Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer? (Nutrition & Metabolism 2011; 8:75, 16 pagina’s) verklaren zij dat kankercellen van zoetigheid houden, en dat zij met calorische restrictie deels ‘uit te hongeren zijn’.

Calorische restrictie en de gezondheidseffecten daarvan aan de ene kant en de explosieve toename van welvaartziekten, waaronder kanker, in een obese samenleving waarin overvloedig hoog-calorisch voedsel met veel koolhydraten waaronder veel geraffineerde suiker wordt gegeten aan de andere kant is de laatste jaren volop in de aandacht. En terecht.

nrm1616-f1

Zeventig jaar geleden zag Albert Tannenbaum dit al bij zijn muizen. Dat maakt zijn publicaties tot absolute klassiekers in de oncologische literatuur.

Voor hen die een goed, en wetenschappelijk gedegen, boek over calorische restrictie willen lezen: het boek van Arthur Everitt en collegae of de website van de CRsociety

cda_displayimage

Het staken van de intensive care behandeling bij wakkere patiënten

In mijn nieuwe boek ‘Klinische ethiek op de IC. 37 overdenkingen uit de praktijk van intensive care en spoedeisendehulpverlening‘ dat vorige week bij uitgeverij Bohn Stafleu Van Loghum uitkwam staat onder andere een overdenking over de afweging die soms gemaakt moet worden om de intensive care behandeling bij wakkere patiënten te staken teneinde hen te laten overlijden. Een bijzondere en vaak moeilijke beslissing.

Hier het verhaal achter het hoofdstuk in dit boek:

Ongeveer vijftien procent van de patiënten die op de intensive care zijn
opgenomen komen aldaar te overlijden. Opvallend is dat de behandelaars dit
overlijden in bijna acht van de tien gevallen kunnen dirigeren. Het overlijden kan
gepland worden, veelal in samenspraak met de familieleden. Zelden in
samenspraak met de patiënt, want vrijwel altijd zijn deze zo ziek dat het
bewustzijn ernstig gedaald of geheel afwezig is. Al deze patiënten worden
mechanisch beademd en krijgen medicamenten om de bloeddruk op peil te
houden. Bij sommigen wordt het bloed door dialyse gezuiverd omdat de nieren
niet meer werken. Als de beademing en de bloeddrukverhogende medicamenten
worden gestaakt overlijden deze patiënten vrijwel allemaal binnen een uur. De
meeste patiënten krijgen ook slaapmiddelen en opiaten per infuuspomp toegediend, altijd in normale doseringen. Nooit worden na het staken van de
behandeling de pompen opgedraaid tot hogere doseringen. Genoeg is genoeg, en genoeg is als de patiënt comfortabel oogt. De verpleegkundigen hebben daar een
zeer goede kijk op, zij detecteren discomfort snel.
Waarom staken we de behandeling? Meestal om het handelen disproportioneel is en niet meer in het voordeel van de patiënt.
We moeten te veel uit de kast halen terwijl de kans dat de patiënt uiteindelijk geneest heel klein is. Zinloos medisch handelen. Ga je daar mee door dan is het eigenlijk een soort van mishandelen, en dat is professioneel en moreel laakbaar.
Het komt zelden voor dat een patiënt zelf vraagt om het staken van de behandeling of dat de behandeling gestaakt wordt als de patiënt volkomen wakker
en rechtop in bed zit. Dat blijken moeilijkere beslissingen te zijn dan als de patiënt comateus is en niet meer reageert.

Een 60-jarige oud-verpleegkundige had zodanig hartfalen en nierfalen dat zij nooit zonder ondersteuning van beademing,
dialyse en een kast vol medicijnen zou kunnen overleven. Zij was kraakhelder en wakker. Na twee weken op de intensive care schreef zij op een blocnootje: “Het is mooi geweest. Ik heb intens van het leven genoten, maar nu is het klaar. Willen jullie mij in slaap brengen en de beademing en de medicijnen staken?”. Tijdens het multidisciplinair overleg kon iedereen zich in het verzoek vinden. In overleg met de patiënt werd zij met dormicum in slaap gebracht en de beademing
gestaakt. Binnen tien minuten was zij dood. Hele korte palliatieve sedatie, heel anders dan in de thuiszorg of op de verpleegafdelingen. De richtlijn ‘palliatieve
sedatie’ van de KNMG voorziet niet in dit soort patiënten, dus hebben we onze eigen richtlijn gemaakt. (deze casus is ook beschreven in: Van der Hoven, B., De Groot, Y.J., Thijsse, W.J., Kompanje, E.J.O. 2010. What to do when a competent ICU patient does not want to live anymore but is dependent of life-sustaining treatment? Experience from the Netherlands in het tijdschrift Intensive Care Medicine. Hier de link naar de PDF: ICM 2010).
De 75-jarige mevrouw B. was dertig dagen terug op de intensive care opgenomen omdat haar ademhaling faalde na een behandeling met chemotherapie voor een
grote huidkanker. Zij was heel erg dik, had COPD, diabetes, hoge bloeddruk en had een reeksje aan TIA’s doorgemaakt. Een patiënt waar we medisch-technisch
gezien problemen mee kunnen verwachten in de zin dat het ontwennen van de beademing moeizaam zou zijn. Thuis bewoog zij zich voort in een scootmobile.
gedurende de opname verslechterde de nierfunctie waardoor dialyse aan het bed werd gestart. Dat ging steeds moeizamer. De nierendokter gaf op een gegeven
moment aan dat hij er geen gat meer in zag. Ook het ontwennen van de beademing ging moeizaam, eigenlijk gewoon niet. En de patiënt, ….die keek televisie en was tevreden. Ze had geen pijn, zette ‘s-morgens na het wakker worden de televisie aan en deed deze in de avond weer uit. Haar zonen kwamen
op bezoek en keken mee naar dr Phil en James Herriot. Tijdens het dagelijkse multidisciplinaire overleg werd de onmogelijkheid van dialyseren en loskomen
van de beademing besproken. Het medisch handelen werd zinloos beoordeeld.
Door alle comorbiditeit zou de vrouw nooit zonder onze techniek kunnen en het
begon onmogelijk te worden om haar te dialyseren. We besloten dat de
behandeling gestaakt moest worden. Het was de tweede dag van de Olympische
spelen. We vertelden de vrouw dat onze mogelijkheden om haar beter te kunnen
maken uitgeput waren en dat we er mee wilden stoppen. Het kwam onverwachts
maar ze begreep het wel. We schetsten haar de voorgenomen scenario. We
zouden haar een slaapmiddel geven en de beademing stoppen, waarna zij zou
komen te overlijden. Ze knikte en schreef moeizaam op een papiertje ‘Maar mag
ik nog wel de Olympische spelen afkijken?”. Uiteraard mocht dit. Wij besloten
wel om niet meer te dialyseren, ook omdat dat technisch heel moeilijk was en wij
hadden de verwachting dat zij daardoor wel suf zou worden. Een natuurlijk
sedativum door ophoping van natuurlijke afvalstoffen in haar hersenen. Maar dat
gebeurde niet. Als ik langs haar patientenbox liep zat zij steevast rechtop met
haar grote-niet-moderne bril op gebiologeerd naar de televisie boven haar bed te
kijken. De dag nadat de Olympische spelen waren afgelopen heeft zij haar zoons
vaarwel gezegd, en gaf ons aan dat zij moe was en graag wilde inslapen. We
hebben haar met dormicum in slaap gebracht en haar medicijnen toegediend om
reutelen en benauwdheid te voorkomen. Nadat zij in diepe slaap was, staakten
wij de beademing en ging haar kaarsje langzaam uit. Dromend over de gouden
medailles die Nederland gewonnen had.

Veroudering als een slechte levensstijl keuze

Luister en kijk naar de OBA live uitzending van vrijdag 16 september, on line af te luisteren en te zien.

Alleen in beschermde omstandigheden worden organismen bejaard. In het wild, in natuurlijke omstandigheden, niet. Natuurlijke levensduur, ook wel ‘essentiële levensduur’ genoemd, gaat niet ver buiten het evolutionaire d

oel van leven: succesvolle voortplanting. Organismen die snel volwassen worden, en dus vroeg in hun levensduur zich reproduceren, hebben een korte essentiële levensduur. Een muis in het wild is snel volwassen, plant zich dan voort en sterft. Een muis in gevangenschap leeft langer voort na zich voortgeplant te hebben. De essentiële levensduur voor de mens zal zo rond de 40-50 jaar liggen, maar zoals we allemaal weten leven velen daarna nog jaren lang door. De periode bij de mens na de essentiële levensduur wordt de ouderdom (‘ageing’) genoemd. Evolutionair gezien volkomen zinloze tijd. Dat soorten buiten de essentiële levensduur in beschermde omstandigheden doorleven wordt wel het ‘life-history principle’ genoemd.

Er is geen genetische oorzaak voor veroudering, in de zin dat er ‘gerontogenen’ (ouderdomsgenen) zijn. Er zijn wel genen die invloed hebben op verouderingsverschijnselen, maar ze veroorzaken het niet.  Evolutie heeft genen geselecteerd die de soort toestaat om zijn essentiële levensduur te volbrengen, niet meer daarna. Mutaties in genen kunnen er echter wel voor zorgen dat een soort buiten zijn essentiële levensduur in goede staat doorleeft, of dat deze voor de essentiële levensduur is volbracht stokoud is geworden. Een voorbeeld hiervan is progeria, een aandoening waarbij een kind van 10 jaar alle verschijnselen heeft van hoge ouderdom. Deze genen zijn betrokken bij vele ingewikkelde biochemische paden en stoffen. De invloed van deze genen op ouderdom en veroudering is indirect.

Kind met Progeria

Sommige gerontologen denken dat ouderdom te verklaren is vanuit een progressief falen van het biologische evenwicht, hetgeen in topconditie moet zijn tijdens de essentiële levensduur, maar daarna geleidelijk bergafwaarts gaat. Het zal langzaamaan leiden tot een accumulatie van DNA schade en een falen van cellen en weefsels om te herstellen. Hierdoor ontstaan ouderdomsziekten zoals huidveroudering, hart-en vaatlijden, botverval en kanker.

Kortom, evolutie van de mens heeft in ons genetisch materiaal vastgelegd dat de soort in de essentiële levensduur optimaal kan functioneren, waardoor de soort (niet het individu) kan overleven, maar voorziet niet in een lange overleving van het individu daarbuiten. Zo bezien is het verval van homeostase, veroudering, ouderdomsziekten en dood een normale sequentie van gebeurtenissen in het leven van een individu van de soort buiten zijn essentiële levensduur in beschermde omstandigheden. Ons evolutionaire doel is immers al vervuld.

Maar we willen niet oud, brak en gebrekkig worden. We willen de dood opschuiven en graag op 100-jarige leeftijd huppelend ten onder gaan. Een ‘cure for ageing’, wil deze succesvol zijn, zal dus moeten ingrijpen op de processen die na de essentiële levensduur optreden en het organisme bergafwaarts helpen. Geneeskunde is bij machte om ouderdomsgerelateerde ziekten uit te stellen, te genezen, symptomen draagbaar te maken en hierdoor onze levensduur te verlengen. Hierdoor wordt weliswaar onze levensduur verlengd, maar veroudering niet een definitief halt toe geroepen. Genezen van een kanker zal het individu later in zijn leven bezwijken aan Alzheimer of cardiovasculair falen. En dat alles in een lichaam met een verouderde huid. Wordt het individu niet door de hond gebeten, dan wel door de kat. Sommigen (zoals Aubrey de Grey) zien veroudering als een ziekte, een onnatuurlijk proces, net als kanker of artritis, dat te behandelen en misschien wel te genezen is. Ik geloof hier niet zo in. Ik zie veroudering als overleving buiten de essentiële levensduur in beschermde omstandigheden (zoals een dak boven je hoofd en vers drinkwater) en door de mogelijkheden van de moderne geneeskunde.

We kunnen onze levensduur wel verlengen door inname van allerlei supplementen en stoffen. Bijvoorbeeld kinetine is een bewezen antiveroudering stofje. Dit cytokine, een planten hormoon werd in 1923 door Miller en Skoog geïsoleerd. Met name de huid veroudert minder snel na inname van deze stof. Daarom wordt het in allerlei anti-huidverouderingszalfjes gestopt. Een andere anti-verouderingsstof is carnosine, een krachtige antioxidant. We hebben deze stof gewoon in ons lijf, maar Carnosine verdwijnt op hoge leeftijd snel (tot meer dan 60%) uit de spieren van de mens, hetgeen aanleiding geeft tot spierverlies bij bejaarden. De dunne beentjes van opa vinden hier hun oorzaak. Gelukkig is carnosine als supplement makkelijk te verkrijgen.

Een ouder individu kan nog meer doen om de gebrekkige ouderdom of dood uit te stellen of op te schuiven. Er is een flinke hoeveelheid bewijs dat het lichaam blootstellen aan lage hoeveelheden anderszins schadelijke invloeden heilzaam kan zijn voor het organisme. Dit wordt ‘hormesis‘ genoemd. Hormesis in veroudering wordt gekenmerkt door het positieve effect van lichaamscellen op regelmatige matige stressoren. Het lichaam beschermt tegen de schadelijke invloed van de matige stressor, maar ruimt tegelijkertijd schade aan cellen en weefsels op een effectieve manier op. Bijvoorbeeld lichaamsbeweging is zo’n matige stressor. Vijf keer per week een uur flink wandelen is heilzaam tegen veroudering en teloorgang van het lichaam. Ook naar de sauna gaan, zwemmen, een tweetal glaasjes alcohol per dag zijn voorbeelden van zulke heilzame stressoren. Ook calorische restrictie schijnt zo te werken. Individuen die een laagcalorische dag inname aan voedsel hebben tonen een betere DNA reparatie capaciteit in de witte bloedlichaampjes. Hierdoor gaat veroudering aanzienlijk langzamer. Minder eten en laag calorisch verlengd het leven in goede staat. Ook af en toe vasten werkt op deze manier.

Dus over boord al die simpele suikers (geen koekjes en frisdranken meer) en verzadigde vetten (geen zoogdiervlees en andere vette zooi meer), regelmatig bewegen (koop een hond!), naar de sauna gaan, een goed glas rode wijn en wat supplementen als carnosine doet het leven verlengen na de essentiële levensduur. Zo wordt een soort van onsterfelijkheid bereikt. In ieder geval een wat meer vitale oude dag. Slechts weinigen weten deze verandering van levensstijl echter op te brengen en de meeste mensen zullen dus ongezond oud worden, allerlei oude-dag-kwalen oplopen of vroeg sterven. De meesten zullen na het voltrekken van hun essentiële levensduur sneuvelen aan een toenemend falen van hun organisme, kanker, hart- en vaatlijden, de kwalijke gevolgen van hoge bloeddruk, in elkaar gezakte botten en verschrompelende breinen. De vraag is echter of de mensen die de ouderdom hebben weten op te schuiven in een betere kwaliteit van leven zullen omvallen. Het zal onvoorkoombaar ongelijkheid veroorzaken. Het is zoals zoveel in het leven: het is een keuze.

120 jaar oud worden

Luister naar OBA Live, vrijdag 16 sepetember 2011, 19.00 Radio 5

Stel dat je honderdtwintig jaar oud zou kunnen worden. Zou je dat dan willen? Velen zullen in eerste instantie volmondig ‘ja’ zeggen, maar zullen ze dat ook doen als ze er langer over na hebben gedacht? Dan komen bij velen de ‘maren’. ‘Maar wel in goede gezondheid’; ‘Maar wel als mijn dierbaren ook zo oud zouden worden’; ‘Maar wel als ik nog alles kan doen als toen ik dertig was’. Ja, en dat is allemaal maar de vraag. De ‘zeer-ouden’ van nu (de enkeling die meer dan 100 jaar oud is geworden) klagen toch wel over de lichamelijke mankementen en als je hun portret in de krant ziet staan zijn het wel erg verschrompelde oude besjes. Ze zijn wel allemaal mager en zijn in vrijwel alle gevallen geestelijk nog alert en kien. Vraagt de interviewer door ‘hoe ze zo oud zijn geworden’, dan zeggen de meeste: ‘sober leven, dagelijks een glaasje wijn, niet roken, veel lezen, een wandeling dagelijks’. En daar zit de crux. In de huidige wetenschappelijke discussie over onsterfelijkheid zie je dit terugkomen: ‘calorische restrictie’ (als je weinig calorieen tot je neemt leef je langer, in ieder geval blijkt dat bij muizen op een streng dieet), ‘gezond eten’ (het bekende mediterrane dieet: veel vis, geen vlees, veel brood, olijfolie, noten, fruit, verse groente en dat alles overgoten met een glaasje rode wijn. Er blijkt zelfs evidence te zijn dat bestaande cholesterolplakken in bloedvaten verdwijnen nadat iemand dit dieet is gaan volgen), ‘houd je brein bezig’ (puzzelende bejaarden zijn geestelijk in betere doen dan zij die alleen maar naar de achterkant van geraniumblaadjes turen) en ‘rust roest’ (blijf minimaal een half uur per dag actief wandelen, dan daalt het LDL en cholesterol in je bloed, klopt je hart beter, zijn je longen schoner en je gewrichten soepeler) en ja, over roken hoef ik niet veel te zeggen, dat is alleen maar levensverkortend.

Het probleem met extreem oud worden is dat je dat in de meeste gevallen alleen doet, in ieder geval alleen in je eigen groep van dierbaren waarmee je het levenspad afloopt. Onderweg vallen de meeste af, en ben je na je 85ste meestal alleen over. Zoals Maarten Toonder op 90+ leeftijd zei: ‘Ik ben maximaal onthecht’. Alles wat hem dierbaar was had hij verloren: zijn zicht, zijn vaardigheid om te schrijven en tekenen, zijn dierbaren.

Een ander gigantisch probleem zou zijn als we met z’n allen 120 jaar oud zouden worden. Waar laten we al die mensen als de aanwas door geboorte gelijk blijft? We hebben nu, terwijl miljoenen voortijdig doodgaan aan infectieziekten (AIDS), overvreten (al die simpele suikers en verzadigde vetten die velen achteloos naar binnen werken en die zich gelijk als vet neerslaan in buikwanden en kransslagaders) en zich een longkanker of ander ellendige kanker roken, al ruimtetekort in de wereld. Als al die miljoenen niet voortijdig dood zouden gaan, dan hebben we in no-time een serieus probleem.

Nee laten we maar gewoon sterfelijk blijven en er (als we daar zin in hebben en dat willen, want het is voor velen een keuze) zo ergens tussen de 80-90 doodgaan. De rest (die dat niet willen of kunnen) gaan toch wel eerder.

Onsterfelijkheid is een illusie en dat is maar goed ook.

Cliniclowns en zwangerschap

Van sommige wetenschappelijke onderzoeken word ik gelijk blij. Zo ook van het artikel van Shevach Friedler en collega’s dat nu als ‘Article in Press‘ te vinden is op de website van het tijdschrift ‘Fertility and Sterility’. Zij hebben een experimentele prospectieve quasi-gerandomiseerde studie verricht naar het effect van de aanwezigheid van een cliniclown op het slagen van in vitro fertilisatie en embryo transfer.

Humor and laughter may have an effect on the embryo-uterine interplay through neuroendocrine pathways or nonovarian stress reduction, augmenting uterine receptivity‘ redeneren de auteurs in de inleiding van hun artikel. Zij betrokken 219 vrouwen in hun onderzoek, 110 in de interventiegroep (die voor de IVF handeling aan het lachen gemaakt werden door een cliniclown) en 109 in de controlegroep. Het effect was duidelijk. Zwangerschap trad op in 36,4% van de interventiegroep en in 20,2% van de controlegroep (P=.008). De interventiegroep had een 2,67 (95% CI) hogere odds ratio dan de controle groep.

Het effect is verbluffend, zeker als je realiseert dat de vrouwen in de interventiegroep slechts 12-15 minuten werden ‘blootgesteld’ aan de humor van de cliniclown.

Zeker een onderzoek dat vervolg moet hebben en zal krijgen. Humor overwint alles.